martedì 13 novembre 2012

Neoplasie dell'encefalo

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La classificazione WHO (World Health Organisation) attuale separa i tumori encefalici in primitivi e metastatici. Questa suddivisione tiene conto sia dell’istotipo di derivazione sia della regione anatomica in cui insorgono maggiormente. I tumori primitivi dell’encefalo sono catalogati nei seguenti sei sottogruppi:
      1.       Tumori neuroepiteliali (Tumors of Neuroepithelial Tissue)
      2.       Tumori dei nervi cranici e nervi spinali (Tumours of Cranial and Paraspinal Nerves)
      3.       Tumori meningei  (Tumors of the Meninges)
      4.       Linfomi e tumori ematopoietici (Lymphomas and tumors of the haematopoietic system)
      5.       Tumori delle cellule germinali (Germ Cells Tumors)
      6.       Tumori della regione sellare (Tumors of the Sellar Region)
La seguente trattazione cerca di descrivere le neoplasie più frequenti del sistema nervoso centrale con un cut-off sul  valore assoluto di incidenza del 4-5% e di rilevanza dal punto di vista dell’imaging spettroscopico di risonanza magnetica, indicando il grado e la denominazione standard WHO e il codice ICD-O (International Classification of Diseases for Oncology, ICD-O-3, secondo la  terza edizione del 2000), in merito a quest’ultima classificazione la cifra che segue / indica il grado di malignità e la tendenza infiltrativa secondo questo punteggio:
  §  /0 neoplasia benigna
  §  /1 neoplasia incerta se benigna o maligna
  §  /2 neoplasia in situ
  §  /3 neoplasia maligna/infiltrante primitiva
  §  /6 neoplasia maligna secondaria
      /9 neoplasia maligna incerta se primitiva o secondaria

Tumori di derivazione neuroepiteliale


·Astrocitoma pilocitico (Pilocytic Astrocytoma, IDC-O 9421/1, WHO grade I)

Epidemiologia: rappresenta il 5-10% di tutti i gliomi, è il tumore primario dell’encefalo più comune nei pazienti pediatrici. Colpisce all’80% prima dei 20 anni, con un picco di incidenza massimo tra i 5-15 anni, non ha predominanza di sesso.

Genetica:il tumore è associato alla neurofibromatosi-1 (NF1,o malattia di Von Recklinghausen) , il 15% dei pazienti con NF1 svilupperà un astrocitoma pilocitico, più comunemente nel tratto ottico, 1/3 dei pazienti con astrocitoma pilocitico del tratto ottico è affetto da NF1. Sporadicamente sono state identificate forme senza apparente perdita di geni oncosoppressori.

Eziologia: le cellule che subiscono la degenerazione neoplastica sono precorritrici degli astrociti.

Caratteristiche: l’astrocitoma pilocitico è costituito da una massa ben circoscritta di colore grigio, spesso cistica e a lento accrescimento. L’impatto clinico è fortemente condizionato dalla localizzazione e costituisce la fonte primaria di morbidità nei pazienti affetti da NF1. Microscopicamente è caratterizzato dal classico “pattern bifasico” costituito da due popolazioni di astrociti: cellule bipolari con fibre di Rosenthal (macchie elettrondense di proteine fibrillari acide gliari incluse nel citoplasma)e cellule multipolari inserite in una matrice extracellulare lassa e microcistica. La vascolarizzazione è ben sviluppata con caratteristiche  simil glomerulari. Il marker istologico di proliferazione cellulare MIB-1 è basso 0-3.9 (valore medio 1.1).

Prognosi: raramente subisce involuzione spontanea senza la resezione parziale, l’effetto massa è ben tollerato da fenomeni di accomodazione e la mediana della sopravvivenza a 20 anni è maggiore del 70%, sebbene in rari casi possa interessare lo spazio subaracnoideo mantiene il grado WHO I.

  Xantoastrocitoma pleomorfo (Pleomorphic Xanthoastrocytoma, ICD-O 9424/3,WHO grade II)

Epidemiologia: tumore tipicamente riscontrato nei giovani adulti, insorge nelle prime tre decadi di vita sebbene possegga un ampio range di distribuzione (2-82 anni),la mediana è centrata sui 26 anni. Rappresenta l’1% degli astrocitomi, non ha nessuna predominanza di sesso.

Genetica: non è definita una associazione a sindromi tumorali ereditarie, tuttavia sono stati riportati rari casi di insorgenza con associazione a neurofibromatosi-1 e mutazione del gene TP53.

Eziologia: può originare da astrociti corticali (subpiali), può derivare da cellule indifferenziate neuroectodermiche precorritrici sia dei neuroni che degli astrociti.

Caratteristiche: viene definito come una lesione demarcata ma con aree infiltrative della materia bianca, a localizzazione quasi esclusivamente sovratentoriale. Macroscopicamente si presenta come una massa cistica con noduli murali adesi alle leptomeningi(pia madre e aracnoide), tuttavia l’invasione della dura madre è rarissima, il margine profondo al contrario può mostrare interessamento invasivo del parenchima cerebrale. Microscopicamente è presente un marcato pleomorfismo cellulare: gli astrociti neoplastici sono giganti, polinucleati, con molteplici depositi fibrillari e un denso network di reticolina (proteina collagene immatura). Sono presenti cellule giganti xantomatose (con depositi di lipidi) positive al marker immunoistochimico GFAP e infiltrazione linfocitaria, la rima tumorale è ben delineata dalla corteccia cerebrale, ma sono individuabili diversi punti di infiltrazione e displasia corticale. La necrosi, così come cellule in fase mitotica, sono caratteristiche rarissime o assenti. L’indice di proliferazione cellulare MIB-1 è molto basso (generalmente <1%).

Prognosi: la trasformazione maligna avviene nel 10-25% dei casi (xantoastrocitoma pleomorfo con caratteristiche anaplastiche, associato a mortalità più elevata e recidive più frequenti,considerato un grado WHO III) e la sopravvivenza a 10 anni è maggiore del 70%, i maggiori fattori predittivi dell’outcome sono l’estensione della resezione e l’indice mitotico. La recidiva post resezione è rara, anche l’emorragia come complicanza.

Astrocitoma diffuso [Astrocitoma] (Diffuse Astrocytoma, IDC-O 9400/3, WHO grade II)

Epidemiologia: rappresenta il 25-30% dei gliomi nell’adulto,il 10-15% degli astrocitomi, nei pazienti pediatrici è il secondo astrocitoma più frequente,dopo il pilocitico. Si presenta a tutte le età, con picco di incidenza a 34 anni e massima prevalenza tra 20-45 anni, leggera predominanza maschile.

Genetica: geneticamente possiede una mutazione >60% del gene TP53 , sovraespressione  del  gene platelet-derived growth factor receptor alpha( PDGFR-Alpha),tra le anomalie cromosomiche note vi è guadagno di 7q,amplificazione di 8q,perdita di eterozigosità(LOH,loss of etherozigosity) 10p,22q e delezione del cromosoma 6.

Eziologia: emerge da astrociti differenziati oppure da cellule pre-astrocitiche.

Caratteristiche: Si tratta di un tumore primario dell’encefalo ad origine astrocitaria, possiede una progressiva tendenza a degenerare in tumore maligno, ovvero nella forma definita Astrocitoma Anaplastico, approssimativamente si  registrano nuovi 1.4 casi/milione all’anno. Si presenta con un pattern cellulare ben differenziato ,a lento accrescimento ma infiltrante le strutture circostanti. Macroscopicamente si apprezza una massa diffusamente infiltrante con  sovvertimento dell’interfaccia materia grigia/bianca, le strutture interessate sono ingrossate e distorte, occasionalmente sono presenti cisti e calcificazioni. Microscopicamente l’astrocitoma diffuso è costituito da astrociti neoplastici fibrillari o gemistocitici in una matrice lassa e spesso microcistica. La cellularità è modestamente aumentata, senza proliferazione microvascolare o necrosi, l’attività mitotica è generalmente assente o molto rara tant’è che l’indice di proliferazione MIB-1 è molto basso(<4%), si riscontrano atipie nucleari, l’indicatore immunoistochimico GFAP è positivo.

Prognosi: la mediana della sopravvivenza è 6-10 anni, la degenerazione maligna incorre in un tempo medio di 4-5 anni, i fattori prognostici positivi sono la giovane età, la resezione totale oppure l’associazione di radioterapia a resezione subtotale; di contro hanno prognosi negativa le localizzazioni tronco-encefaliche.

Astrocitoma Anaplastico (Anaplastic Astrocytoma,AA, IDC-O 9401/3, WHO grade III)

Epidemiologia: l’AA rappresenta 1/3 della totalità degli astrocitomi, 25% dei gliomi. Si presenta a tutte le età, più comunemente tra i 40-50 anni, rapporto M:F= 1,8:1. Si noti che i gliomi diffusamente infiltranti, includendo i gradi WHO II,III,IV, rappresentano il 60% dei tumori primari dell’encefalo.
Genetica: è presente un’alta frequenza di mutazione di TP53 (>70%) e PTEN/MMAC1,inoltre sono alterati i geni della regolazione dei cicli cellulari. Tra le anomalie cromosomiali e genetiche sono riportate le delezioni p16,p19ARF e del cromosoma 6(30%), amplificazione di CDK4,perdita di eterozigosità di 10q,19q,22q.

Eziologia: normalmente è la forma evoluta e progressiva dell’astrocitoma (diffuso) di basso grado (WHO grado II),approssimativamente il 75% degli astrocitomi anaplastici hanno questa derivazione, è provato che  la progressione dalla forma di basso grado a quella anaplastica è associata ad alterazioni genetiche multiple, mentre solo occasionalmente si presenta de novo. Deriva da astrociti differenziati o cellule precorritrici degli astrociti.

Caratteristiche: astrocitoma marcatamente infiltrante, con anaplasia focale o diffusa e un particolare potenziale proliferativo. Biologicamente aggressivo, presenta atipie cellulari e attività mitotica che lo pongono in continuità evolutiva tra l’astrocitoma di basso grado e il glioblastoma, infatti l’AA ha una tendenza intrinseca a progredire in glioblastoma. Macroscopicamente si presenta come una massa infiltrante a margini scarsamente delineati,  sebbene possa sembrare modesta l’infiltrazione è sempre presente, le strutture invase risultano espanse. Microscopicamente si nota una aumentata cellularità, alta attività mitotica con indice MIB-1 a 5-10%, atipie nucleari, alto rapporto Nucleo/Citoplasma e pleomorfismo. Non è presente microvascolarizzazione neoformata e necrosi, l’indicatore immunoistochimico GFAP è positivo.

Prognosi: la mediana della sopravvivenza è 2-3 anni, è comune l’insorgenza di una recidiva dopo la resezione di un tumore di grado II, per quanto concerne l’evoluzione in glioblastoma il tempo medio è di 2 anni. I possibili fattori prognostici positivi sono la giovane età, un alto punteggio di Karnofsky, la resezione totale, l’assenza di impregnazione contrastografica ad anello ed un indice proliferativo minore o uguale a 5.1, inoltre la presenza di componenti oligodendrogliali riduce la malignità.

Glioblastoma (Glioblastoma, IDC-O 9440/3, WHO grade IV)

Epidemiologia: rappresenta il tumore primario dell’encefalo più comune, costituisce il 12-15% di tutte le neoplasie intracraniche e il 50-60% degli astrocitomi,nel 20% dei casi è multifocale(2-5% tumori indipendenti sincroni).Si presenta ad ogni età ,il picco di incidenza è tra i 45-70 anni, predominanza maschile M:F=3:2.

Genetica: il GB ha due differenti derivazioni genetiche, rispettivamente  glioblastoma primario (de novo),glioblastoma secondario( da evoluzione da grado più basso) .  Il glioblastoma primario è il più aggressivo, si sviluppa in pazienti anziani senza presenza di neoplasia di basso grado pregressa, mostra amplificazione e sovraespressione di EGFR e MDM2,mutazione di PTEN, perdita di eterozigosità 10p. Il glioblastoma secondario è meno aggressivo, colpisce pazienti più giovani con astrocitoma di grado inferiore, il suo pattern genetico comprende mutazione TP53,sovraespressione e amplificazione di PDGFR, perdita di eterozigosità 10q e 17p. L’attività di telomerasi è aumentata, come l’espressione di hTERT. Diverse sindromi ereditarie aumentano o favoriscono l’incidenza del tumore: neurofibromatosi-1, la sindrome di Li-Fraumeni (mutazione p53),la sindrome di Maffucci, la sindrome di Turcot e la malattia di Ollier.

Eziologia: si diffonde creando un “ambiente favorevole”, produce proteasi, deposita nello spazio circostante molecole della matrice extracellulare(MEC), esprime integrine(favoriscono l’angiogenesi e l’invasione cellulare), le cellule neoplastiche aderiscono alla MEC, successivamente si distaccano, migrano e proliferano.

Caratteristiche:  neoplasia maligna rapidamente espansiva, l’infiltrazione segue i tratti di materia bianca e gli spazi perivascolari, più raramente la diffusione avviene nei settori ependimali e subpiali, raro invece l’interessamento durale e del cranio. Esiste una variante istologica detta glioblastoma a cellule giganti con una prognosi leggermente migliore (5%). Macroscopicamente si presenta come una rima tumorale rossastra e grigia che circonda un core necrotico, che è la caratteristica principale della neoplasia, la maggioranza dei glioblastomi sviluppano marcata neovascolarizzazione, con un certo grado di emorragie. Microscopicamente si riconoscono astrociti pleiomorfici, numerose cellule in fase mitotica e varie atipie nucleari. L’indicatore immunoistochimico GFAP è positivo ma poco espresso, l’indice di proliferazione MIB-1 è alto (range tra 9-31%).

Prognosi: la progressione inesorabile riflette la sopravvivenza brevissima di 9-12 mesi dalla diagnosi. La sopravvivenza può aumentare nei casi di giovane età, con alto punteggio di Karnofsky Performance Status, resezione totale con margine ampio(rispetto alla resezione subtotale) e il grado di impregnazione contrastografica alla RM preoperatoria.

Oligodendroglioma (Oligodendroglioma, IDC-O 9450/3, WHO grade II)

Epidemiologia: rappresenta il 5-10% delle lesioni tumorali primarie intracraniche e il 5-25 % di tutti i gliomi. Il picco di incidenza è tra la quarta e quinta decade di vita, la predominanza di sesso è leggermente maschile.

Genetica: perdita di eterozigosità 1p e 7q (50-70%) che spesso si presentano contemporaneamente, suggerendo una possibile sinergia. Sono stati riportati casi di familiarità.

Eziologia: emerge da oligodendrociti maturi o da precursori gliali indifferenziati.

Caratteristiche: l’oligodendroglioma è un tumore corticale/subcorticale ben differenziato a lento accrescimento ma diffusamente infiltrante la sostanza bianca . Raramente è multicentrico o multifocale, invece è comunemente riscontrata una forma mista con due popolazioni di cellule neoplastiche che prende il nome di oligoastrocitoma (50%), ed è costituito da oligodendrociti e astrociti neoplastici. Macroscopicamente è apprezzabile come una massa ben definita di colore roseo-grigiastro localizzata sulla corteccia o la sostanza bianca immediatamente adiacente, generalmente  sono presenti calcificazioni e più sporadicamente degenerazione cistica e focolai emorragici. Le caratteristiche microscopiche mostrano una cellularità moderata con occasionali cellule in mitosi, microcalcificazioni e cisti mucoidi, è spesso riscontrato un articolato complesso di capillari. I nuclei delle cellule sono marcatamente atipici, l’indice di proliferazione cellulare MIB-1 è basso (<5%),negativo per il marcatore immunoistochimico GFAP ma positivo per Olig1. 

Prognosi: gli oligodendrogliomi hanno una prognosi migliore rispetto agli astrocitomi di stesso grado WHO, la mediana della sopravvivenza è 10 anni, la percentuale di sopravvivenza a 5 anni è 50-70%. La recidiva locale è comune, così come la degenerazione in una forma più aggressiva,invece la perdita di eterozigosità 1p e 19q sono associate ad una migliore risposta terapeutica, è infatti dimostrata  una risposta più netta a radioterapia e chemioterapia. Fattori positivi per l’outcome sono la giovane età, la localizzazione frontale della lesione, assenza di impregnazione contrastografica, resezione totale oppure resezione parziale seguita da radioterapia. Sono considerati fattori aggravanti l’andamento la presenza di necrosi e cellularità aumentata, attività mitotica e pleomorfismo della popolazione neoplastica sopra la norma e neoangiogenesi.

 Oligodendroglioma anaplastico (Anaplastic Oligodendroglioma, IDC-O 9451/3, WHO grade III)

Epidemiologia: costituisce il 5-10% delle neoplasie intracraniche e il 5-25% dei gliomi. Il 20-50% degli oligodendrogliomi sono anaplastici. Il picco di incidenza è localizzato tra la quarta e sesta decade di vita con picco a 49 anni, leggera predominanza maschile.

Genetica: perdita di eterozigosità(LOH) 1p e 19q (50-70%), la presenza contemporanea della LOH nei due geni può suggerire una azione sinergica. Le delezioni sono presenti sul braccio corto del cromosoma 9 e\o 10, viene riportata la delezione del gene oncosoppressore CDKN2A (25%). Il numero medio di cromosomi coinvolto nelle mutazioni è maggiore rispetto al grado WHO inferiore.

Eziologia: può insorgere de novo oppure da progressione maligna dell’oligodendroglioma di grado inferiore, la trasformazione neoplastica interessa oligodendrociti maturi oppure cellule precorritrici gliali.

Caratteristiche: neoplasia diffusamente infiltrante, con cellularità aumentata, raramente  multicentrica e multifocale. Macroscopicamente è visibile una massa tumorale  non incapsulata, di colore rosa-grigiastro, localizzata nella materia bianca corticale o subcorticale. Le calcificazioni sono un reperto estremamente comune, sono frequenti anche la degenerazione cistica ed emorragie, la necrosi non è sempre riscontrata, in particolare nelle masse di piccole dimensioni. Microscopicamente si apprezzano cellule circolari con nucleo omogeneo e citoplasma chiaro, come l’oligodendroglioma di grado II sono diffuse microcalcificazioni e  cisti a contenuto mucoide. Il tumore è sostenuto da un articolato letto di capillari neoformati, l’attività mitotica risulta notevole.

Prognosi: la prognosi è cattiva, la mediana della sopravvivenza è di 4 anni, la sopravvivenza a 5 anni è del 40-45%, quella a 10 anni è del 15%. La recidiva locale è comune, invece le metastasi sistemiche sono rare. La presenza di perdità di eterozigosità 1p/19q è associata a sopravvivenza più alta, invece la delezione del gene oncosoppressore CDKN2A è indice di aggressività maggiore. I fattori prognostici positivi sono: età inferiore a 50 anni, Karnofsky performance status (KPS) 90-100, dimensione del tumore minore o uguale a 4cm, resezione completa.

 Medulloblastoma PNET (Medulloblastoma, IDC-O 9470/3, WHO grade IV)

Epidemiologia: costituisce il 15-20% di tutti i tumori dell’encefalo nei pazienti pediatrici, fino a 30-40% dei tumori localizzati nella fossa cranica posteriore. Di raro riscontro negli adulti, il 75% dei medulloblastomi sono diagnosticati prima dei 5 anni di vita, rapporto M:F 2-4:1.

Genetica: i geni PTCH-1 e SMO sono implicati nella oncogenesi, entrambi fanno parte della cosiddetta Sonic Hedgehog Function, una via genetica fondamentale nello sviluppo ai primi stadi della vita, giocando un ruolo fondamentale in differenziazione, crescita cellulare e sviluppo sistemico.

Eziologia:  sono sospettate due linee cellulari: cellule presenti nello strato granulare del cervelletto e cellule del velo midollare posteriore(tetto del IV ventricolo).

Caratteristiche: è un tumore maligno, invasivo ad alta cellularità. Sono conosciute quattro forme diverse: anaplastica, desmoplastica, con estesa nodularità e a grandi cellule. Inoltre sono presenti diverse sindromi associate all’insorgenza di MB, la sindrome di Gorlin (o sindrome del carcinoma nevico delle cellule basali), sindrome di Li-Fraumeni, sindrome di Turcot, sindrome di Gardner e sindrome di Cowden. Spesso infiltra il sistema nervoso centrale per disseminazione attraverso il liquor, appunto la sua principale sede di insorgenza cioè gli emisferi cerebellari o il verme cerebellare lo pongono in una zona anatomica critica. Microscopicamente sono identificabili cellule densamente impacchettate con scarso citoplasma, anaplasia al 24%, la differenziazione neuronale/neuroblastica si manifesta con pallide isole di rosette Homer-Wright(zone stellate di processi fibrillari che escono dalle cellule tumorali),questa differenziazione spesso indica la forma nodulare del tumore, la forma desmoplastica presenta abbondante tessuto connettivo tra le cellule. Riguardo l’immunoistochimica può essere presente la positività per  sinaptofisina e vimentina.

Prognosi: la buona risposta iniziale alla terapia riflette l’alto indice mitotico e il rapido accrescimento, molto precocemente viene interessato l’aracnoide. Il profilo prognostico è diviso in standard e alto rischio: il profilo clinico standard è applicato quando non sono presenti metastasi o recidive dopo la resezione, se la proteina tumorale ERBB-2 è negativa la sopravvivenza a 5 anni è del 100%, se è positiva è circa del 54%. Il profilo ad alto rischio per le forme aggressive è applicato quando è presente una disseminazione metastatica e recidiva dopo resezione, in questo caso la sopravvivenza a 5 anni è del 20%. La forma tumorale nell’adulto ha un outcome leggermente migliore data la probabile migliore resecabilità, insorgenza in porzioni laterali del cervelletto oppure variante desmoplastica.

Tumori dei nervi cranici e nervi spinali


 Schwannoma [Neurinoma] (Schwannoma, IDC-O 9560/0, WHO grade I)

Epidemiologia: costituisce il 5-8% delle neoplasie intracraniche, nell’adulto è la seconda più frequente. Il 70% degli schwannomi intraparenchimali si presentano prima dei 30 anni. Non è riportata predominanza di sesso.

Genetica: sono note due varianti genetiche, a seconda se la neoplasia si presenta singolarmente o multipla. La forma multipla è collegata alla neurofibromatosi di tipo 2 (Schwannomatosi) mentre lo schwannoma solitario possiede le seguenti caratteristiche: perdita dell’espressione del gene che codifica per la proteina oncosoppressore Merlin (Neurofibromina 2 or schwannomina), inattivazione del gene NF2 al 60%, perdita dell’allele wild-type sul cromosoma 22q.

Eziologia: forte associazione con NF di tipo 2. Normalmente non si trovano cellule di Schwann all’interno del parenchima cerebrale (il corrispettivo intraparenchimale delle cellule di Schwann sono gli oligodendrociti), rendendo lo schwannoma intraparenchimale raro, in casi di lesioni delle guaine dei nervi centrali la reazione di riparazione presenta proliferazione di cellule di Schwann, ove può poi insorgere la neoplasia.  Emerge anche da cellule indifferenziate della cresta neurale.

Caratteristiche: tumore benigno incapsulato della  guaina mielinica nervosa costituito da cellule ben differenziate, i nervi più colpiti sono a funzione sensitiva rispetto a quelli con funzione motoria. Macroscopicamente è visibile come una massa ovoidale giallastra o piccole emorragie, nel 15-20% dei casi sono presenti cisti intralesionali o peritumorali. Microscopicamente il tumore si presenta come un raggruppamento di cellule di Schwann neoplastiche fusiformi, tipicamente sono distinti due tessuti tumorali, Antoni A e B: il tessuto Antoni A è costituito da cellule allungate con nuclei a “palizzata” cioè orientati secondo un asse comune longitudinale. Il tessuto B è invece caratterizzato da una cellularità più bassa, con texture lassa e lipidizzato.

Prognosi: l’evoluzione maligna del tumore è eccezionalmente rara, la crescita lenta e non infiltrante creerà sintomi esclusivamente compressivi e localizzati, la recidiva dopo la resezione è inferiore al 10%.

Neurofibroma (Neurofibroma, IDC-O 9540/0, WHO grade I)

Epidemiologia: colpisce tutte le età,  in particolare il riscontro multiplo di neurofibromi è un segno cardinale della neurofibromatosi di tipo 1.

Genetica:  sono imputate alla oncogenesi le cellule della linea germinativa portatrici la mutazione responsabile della sindrome neurofibromatosi di tipo 1, in concomitanza  con la perdita dell’allele wild-type rimanente.

Eziologia:  il tumore insorge da cellulle di Schwann non mielinizzanti che siano omozigoti per la forma inattiva del gene NF1 che porta alla completa inespressione della codifica della proteina neurofibromina, le cellule che subiscono questa mutazione possiedono una proliferazione sopra al normale, l’iperplasia che risulta non è ancora una degenerazione neoplastica, ma è stato ipotizzato che le cellule in questa condizione secernano fattori chemiotattici (KIT-1) e angiogenetici (heparin-binding growth factor), vengono reclutate tutta una serie di cellule eterozigoti per il gene NF1 (compresi fibroblasti, mastociti e cellule endoteliali) in grado di produrre molecole che stimolano la mitosi e la proliferazione creando così un microambiente altamente favorevole all’insorgenza del neurofibroma.

Caratteristiche: il neurofibroma si presenta solitario oppure plessiforme, quest’ultimo come già discusso è associato alla malattina di Von Recklinghausen. Macroscopicamente la forma solitaria è una lesione focale e ben demarcata, quella plessiforme si definisce un complesso vermiforme diffuso e infiltrante, interessa molti fasci nervosi con velocità di accrescimento variabile. Le caratteristiche microscopiche mostrano un ambiente cellulare che integra cellule di Schwann neoplastiche e fibroblasti reclutati in una matrice di fibre collagene e sostanza mucoide, l’immunoistochimica mette in evidenza aree positive per la proteina S-100. 

Prognosi:  l’accrescimento è generalmente lento, ma è importante considerare che il 2-12% dei neurofibromi dei nervi maggiori degenerano nella forma maligna Tumore Maligno delle Guaine Nervose Periferiche (Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumour [MPNST], IDC-O 9540/3, WHO grade II, III, IV), e sebbene il trattamento d’elezione sia la resezione chirurgica è alto il rischio di recidive.

Tumori delle meningi


Meningioma (Meningioma, IDC-O 9530/0, WHO grade I)

Epidemiologia:  il meningioma è il tumore intracranico più frequente ovvero il 10-13% di tutte le neoplasie  primarie dell’SNC, l’incidenza è circa 4 ogni 100.000 abitanti all’anno, viene riscontrato all’esame autoptico nel 1-1.5% dei casi. L’età più interessata va dai 40 ai 50 anni, predominanza femminile con rapporto M:F pari a 1:2. L’etnia più colpita è quella afro-americana.

Genetica:  la genetica del meningioma è complessa,  la perdita di una copia del cromosoma 22 è la variazione cromosomiale più frequentemente riscontrata. La seconda anormalità più probabile dopo delezione 22q sono le delezioni 1p e 14q, presenti al 20% nel meningioma comune, al  77% nel meningioma anaplastico e 100% nel meningioma maligno. I meningiomi multicentrici mostrano, come aspettato, la mutazione del gene NF2 mentre alcuni posseggono l’allele normale, ciò suggerisce la presenza di un secondo gene oncosoprressore localizzato sul cromosoma 22. I meningiomi associati a radiazioni (Radiation associated meningiomas, RAMs) non mostrano differenze significative riguardo la perdita dei cromosomi 1 e 22 rispetto ai meningiomi comuni. È stato provato che esiste una forte correlazione tra l’assetto genetico del tumore e la zona anatomica di insorgenza, se il cromosoma 22 è intatto il tumore si localizza nella base del cranio anteriore.

Eziologia:  insorge dalle cellule meningoteliali dell’aracnoide, come discusso nella genetica del tumore la delezione 22q si associa alla perdita del prodotto proteico Merlin (Shwannomina) codificato dal gene NF2 , la monosomia risultante introduce  la “second hit theory”, cioè l’unica copia rimasta del gene NF2 è mutata(mutazione null),il risultato è una proteina tronca e non funzionante. Il tumore è anche associato agli ormoni femminili, infatti sono stati identificati recettori per il progesterone , correlazione con il cancro della mammella e stato di gravidanza. È la neoplasia radioindotta più frequente, con una latenza di 20-35 anni.

Caratteristiche: viene definito come una lesione benigna extra assiale ad ampia base di impianto sulla dura madre, interessa al 90% la porzione sovratentoriale dell’encefalo, a lento accrescimento e non infiltrante. Le morfologie più comuni sono due:  la forma globosa è caratterizzata da una massa nodulare ben demarcata, adesa alla dura madre a mezzo di un peduncolo, il colore è rossastro o marrone con un rivestimento traslucente. La variante “en plaque” si presenta come una formazione appiattita senza invaginazione parenchimale, può arrivare ad interessare la dura madre e l’osso, sebbene sia un riscontro molto più raro. Le caratteristiche microscopiche sono variabili a seconda della tipologia di meningioma: la forma meningoteliale (la più comune) è costituita da cellule tumorali uniformi, intercalate in setti di materia collagene e calcificazioni psammomatose. La forma fibrosa è formata da fascicoli di cellule fusiformi intrecciate in una matrice di collagene e reticolina. Il meningioma transizionale è invece riconoscibile per l’alternanza a corpi psammomatosi e agglomerati cellulari “a cipolla”, esiste anche una forma, detta lipoblastica, che mostra un grado di metaplasia cellulare in adipociti con forte accumulo di trigliceridi. La forma con pattern cellulare più aggressivo, sebbene rimanga comunque un tumore benigno, si definisce a cellule chiare.

Prognosi:  il tumore presenta una crescita molto lenta accompagnata da fenomeni compressivi via via ingravescenti, se asintomatico si attua l’iter clinico “wait and see”, le localizzazioni parasaggitali spesso crescono fino ad occludere il seno sagittale superiore rendendo necessario l’approccio chirurgico, la radioterapia non è quasi mai utilizzata a scopo terapico. La recidiva del meningioma comune è infrequente (9%), le metastasi sono estremamente rare (0.1-0.2 %).
Bibliografia selezionata: Berger MS, Prados MD et al. Textbook of Neuro-oncology. Elsevier Saunders; 2003

 Meningioma atipico (Atypical Meningioma, IDC-O 9539/1, WHO grade II)

Epidemiologia:  il 7.2% dei meningiomi è atipico, il 2.4% è maligno. Rispetto al meningioma comune insorge circa 10 anni prima, è interessata la decade tra i 40 e 50 anni. Il rapporto M:F va da 1:1.5 a 1:3, l’etnia più colpita è quella afro-americana.

Genetica:  la variante atipica condivide le stesse modificazioni genetiche del meningioma comune discusse in precedenza,  tuttavia è prominente la delezione 1p presente al 77% ( 100% nella variante maligna) che se correlata alla delezione 14q all’87.5% mostra un grado istologico e progressione di carattere aggressivo. Inoltre il meningioma atipico riporta mutazioni anormali sul cromosoma 10 dimostrate anche nel meningioma maligno, per quanto riguarda le delezioni 9p, già riscontrate in altri tumori, è noto che portano all’inattivazione di tre geni oncosoppressori presenti sul locus 9p21.

Eziologia: riferendosi nuovamente alla eziologia del meningioma comune (inespressione NF2 dopo delezione e mutazione 22q) la variante atipica è caratterizzata da altri eventi che ne riflettono la maggiore aggressività, come le delezioni 1p,14q,10q e 9p, la riattivazione dell’enzima telomerasi e l’inattivazione di geni importanti relativi al controllo dei cicli cellulari e oncosoppressori (CDKN2A). È interessante notare che a volte non vi è stato un riscontro genetico con la patologia, suggerendo che la regolazione della trascrizione nel meningioma atipico può essere controllata da una via sconosciuta, inoltre un ulteriore meccanismo è lo scatenamento della proteolisi della Shwannomina.

Caratteristiche:  la localizzazione può interessare tutto il nevrasse, al 44% insorge parasagittalmente, al 16% nelle convessità cerebrali. Il tumore è invasivo, solido e a superficie granulare, microscopicamente è presente attività mitotica, viene utilizzato il criterio WHO per differenziare la forma atipica dalla forma maligna, si definisce meningioma atipico se presenta tre o più delle seguenti caratteristiche: piccole cellule con alto rapporto nucleo/citoplasma, nucleoli prominenti, pattern istologico di crescita senza interruzioni del tessuto neoplastico(sheetlike growth) , foci di necrosi spontanea o focale. L’immunoistochimica con anticorpi anti-MIB-1(ki-67) consente di avere una previsione sulla probabilità di recidive, MIB-1 è una proteina nucleare, non istonica espressa durante la proliferazione cellulare ma non durante la fase di riposo. La valutazione delle macchie intracellulari MIB-1 ha permesso di creare la seguente statistica: se l’indice di fissazione è <4.4% l’assenza di recidive a 6 anni è del 82%, se l’indice di fissazione è >4.4%  l’assenza di recidive a 6 anni è del 32%.

Prognosi:  la sopravvivenza a 5 anni è del 95%, quella a 10 anni è del 79%. La recidiva è presente nel 29% dei casi, di cui il 26% degenera in meningioma maligno, il periodo medio senza recidive è di 11.9 anni con una mediana di 5.

Tumori ematopoietici


Linfomi primitivi maligni [Linfoma primario del SNC, PCNSL] (Malignant Lymphomas, IDC-O 9590/3)

Epidemiologia: costituisce l’1-7% di tutte le neoplasie primarie dell’encefalo, nell’ambito dei linfomi è il 3-5% degli extranodali. È necessario distinguere l’epidemiologia in pazienti immunocompetenti e immunodepressi, nel primo caso prevale tra la sesta e settima decade di vita, l’età media di insorgenza è 60 anni. Nel caso di pazienti con immunodeficienze a carattere ereditario o acquisite (HIV+) l’insorgenza è nettamente più precoce, intorno a 10 anni per le sindromi ereditarie e 39 anni con pazienti affetti da AIDS, presente nel 2-6% dei malati, per quanto riguarda i pazienti che hanno subito trapianto d’organi l’età media di insorgenza è 37 anni. È stato riscontrato nei recenti anni un aumento di incidenza del tumore nella popolazione generale, senza distinzione sulla immunocompetenza.

Genetica:  il 98% dei casi la patologia è sostenuta da linfociti B non-Hodgkin(LNH-B)la cui degenerazione neoplastica si ritiene originare dall'accumulo progressivo di lesioni a carico di proto-oncogeni e geni oncosoppressori. Il meccanismo più comune di lesione genetica è rappresentato dalle translocazioni cromosomiche che, nel caso dei LNH, causano l’espressione anomala di vari proto-oncogeni tramite un meccanismo di sostituzione delle regioni regolatrici. Uno dei possibili proto-oncogeni è BCL-6, viene identificato grazie al suo coinvolgimento nelle traslocazioni tra la banda cromosomale 3q27 e diversi cariotipi che si osservano nei LNH diffusi/grandi cellule e in un numero limitato di linfomi follicolari (<10%) (Ye et al, 1993; LoCoco e tal. 1994).

Eziologia: la predisposizione principale è l’immunodeficienza (sia ereditaria che acquisita), in questi casi è provato un ruolo maggioritario dell’infezione da Epstein-Barr virus (EBV), tuttavia l’istogenesi del tumore non è del tutto chiarita, inoltre la controversia maggiore risiede sul luogo di origine della neoplasia siccome il SNC non possiede tessuto linfoide o circolazione linfatica propri.

Caratteristiche: come discusso nella genetica nella quasi totalità dei casi il linfoma è causato da linfociti B, ma sono riportati casi di linfomi a cellule T, di Burkitt e grandi cellule anaplastiche. Nel 90% dei casi è a localizzazione sovratentoriale, prediligendo i lobi frontali e parietali, il corpo calloso e i nuclei della base, nel paziente HIV+ una lesione singola subependimale è il maggior sospetto di linfoma primario dell’encefalo, raramente il PCNSL è preceduto da lesioni demielinizzanti. La morfologia macroscopica mostra masse singole o multiple negli emisferi cerebrali a carattere circoscritto, sebbene in alcune vi sia l’infiltrazione del tessuto sano, con necrosi centrale ed emorragie (più frequenti nei pazienti HIV+). Microscopicamente il tumore si distribuisce seguendo un pattern angiocentrico, circonda e infiltra i vasi e gli spazi perivascolari. I sottotipi sono svariati, ma il più diffuso è quello costituito da grandi cellule, alto rapporto nucleo/citoplasma ed indice di proliferazione MIB-1 elevato (50%). 

Prognosi: la prognosi è cattiva, la mediana della sopravvivenza è 17-45 mesi, per i pazienti HIV+ è di 2-6 mesi, la risposta alla terapia iniziale è molto buona ma rapidamente perde di efficacia. I fattori prognostici positivi sono l’età di insorgenza inferiore al 60 anni, lesione tumorale singola, assenza di interessamento periventricolare e meningeo e paziente immunocompetente.

Bibliografia selezionata:
1.       Paola Gaviani, Anna Fumiani, Antonio Silvani. I linfomi primitivi del sistema nervoso centrale: Diagnosi e trattamenti. Riv. It. Neurobiologia, 53 (2), 85-92, 2007
2.       GENETICA MOLECOLARE DEI LINFOMI NON-HODGKIN. R.Dalla-Favera Columbia University, New York NY 10032, U.S.A. 1997.


Tumori delle cellule germinali


Teratoma (Teratoma, IDC-O 9080/1)

Epidemiologia: rappresenta il 2-4% delle neoplasie intracraniche nel paziente pediatrico, già visibile in utero,  l’incidenza è maggiore nei maschi e nella etnia asiatica.

Genetica: cellule caratterizzate da diploidia o simil diploidia, l'associazione tra il teratoma e trisomia parziale p e q del cromosoma 1 è stata descritta.

Eziologia:  si forma durante la terza o quarta settimana della vita fetale, a causa di una anomalia di sviluppo di cellule embrionali che si isolano e perdono sensibilità rispetto ai sistemi di controllo della crescita cellulare. È associato alla sindrome di Klinefelter.

Caratteristiche:  il teratoma è una massa costituita dai tre tessuti embrionali (endoderma, ectoderma e mesoderma),sono presenti due forme: il teratoma maturo è costituito da tessuti completamente differenziati che arrivano a contenere abbozzi di annessi cutanei, calcificazioni e cisti. La forma immatura(o maligna) è estremamente aggressiva ed è formata da cellule neoplastiche indifferenziate che assomigliano ai tessuti embrionali, con uno stroma mitoticamente attivo ed elementi neuroectodermici primitivi. Se il tumore contiene molto tessuto enterico si avrà una positività per l’indicatore immunoistochimico Alfa-feto-proteina(AFP).

Prognosi: nella forma maligna la sopravvivenza a 5 anni è 18%, la mortalità intraoperatoria a 1 anno è del 20%, la prognosi è molto variabile a seconda della localizzazione, del grading e della dimensione.
Bibliografia selezionata:

1.       Cavalheiro et al: Fetal Brain Tumors. Child Nerv. Syst. 19(7-8): 529-36, 2003
2.       Liang L et al: MRI of intracranial germ-cell tumours. Neuroradiology. 44(5):382-8, 2002

Germinoma (Germinoma, IDC-O 9064/3)

Epidemiologia:  il germinoma rappresenta il 1-2% dei tumori primari del SNC nell’adulto e il 2-4% nel bambino, tuttavia raggiunge il 9-15% nei pazienti pediatrici di origine giapponese. Rappresenta i 2/3 dei tumori di origine germinale del SNC. Vengono principalmente diagnosticati in giovani pazienti, nel 90% dei casi entro i 20 anni, con un picco tra i 10-12 anni. La localizzazione dipende dal sesso,se interessa la zona pineale ha come rapporto M:F 10:1 mentre quella soprasellare è più frequente nelle femmine.

Genetica: le caratteristiche genetiche che favoriscono l’insorgenza del germinoma sono le seguenti: presenza di cromosomi X soprannumerari  (sindrome di Klinefelter,47XXY), alterazione del cromosoma 1 (1q21), sovraespressione del cromosoma 12(duplicazione 12p).Le mutazioni a carico di altri cromosomi con noti geni oncosoppressori o protoncogeni(8q,13p,18q,9q,11q) sono importanti, ad esempio la mutazione di TP53(oncosoppressore) e l’amplificazione di MDM2.

Eziologia:  vi sono diverse cause nella patogenesi del germinoma, in una istogenesi anormale il disco embrionale forma un sacco di Yolk (vitellino) primario e uno secondario, persistono cellule germinali maldifferenziate. Una possibilità differente risiede nella migrazione aberrante di cellule germinali del sacco vitellino che si spostano dalla linea primitiva dell’ectoderma, entrano nella piastra neurale e vengono incluse al momento della chiusura del tubo neurale.

Caratteristiche:  è considerato l’omologo morfologico delle neoplasie germinali che insorgono nelle gonadi, generalmente si presenta come una massa priva di capsula, soffice e di consistenza friabile, di colore bianco e spesso cistica, è raro il riscontro di necrosi, emorragie e calcificazioni. Microscopicamente sono apprezzabili fogli di cellule germinali poligonali, molte di esse sono in fase mitotica con nuclei larghi e vescicolari, il nucleolo è visibile e prominente, il citoplasma è chiaro e ricco di glicogeno (PAS+). È presente infiltrazione linfocitaria lungo i setti fibrovascolari. La localizzazione cerebrale ha l’attitudine a circondare la linea centrale intorno al 3° ventricolo,la seconda area di insorgenza favorita è la regione pineale(50-65%), poi soprasellare(25-35%) e nuclei della base e talamo (5-10%).

Prognosi:  il germinoma puro ha una prognosi favorevole, è molto radiosensibile e poco aggressivo se i valori di secrezione di β-HCG (gonadotropine corioniche umane) sono sotto 50 mIU/mL. Anche la forma maligna ha buona prognosi data la sensibilità marcata alla terapie (chemioterapia e radioterapia), è tuttavia comune la disseminazione via liquido cerebrospinale e strutture adiacenti.  

Tumori della regione sellare


Microadenoma Ipofisario (Pituitary microadenoma, ICD-O  8272/0)

Epidemiologia: costituisce il 10-15% di tutti i tumori primari dell’encefalo, il 30-40% sono prolattina-secretina secernenti e l’1% multipli. Patologicamente il microadenoma supera nettamente per incidenza il macroadenoma, nel 6-27% degli esami di risonanza magnetica dell’encefalo, non necessariamente per lo studio ipofisario, viene riscontrato come reperto casuale (Incidentaloma ipofisario,anche nei pazienti pediatrici).  La prevalenza totale nella popolazione è del 10-20% di cui molti di essi non-functioning. L’età maggiormente colpita varia a seconda della secrezione ormonale del tumore: il prolattinoma è più frequente tra i 20-35 anni, l’adenoma GH-secernente invece tra i 30-50 anni.

Genetica: non sono state identificate perdite di alleli o mutazioni puntiformi consistenti, tuttavia per la normale funzionalità dell’adenoipofisi sono necessarie due copie normali del fattore di trascrizione POU, codificato dal gene Pit-1(POU1F1), i tumori ipofisari possono insorgere per mutazioni a carico del gene MEN1 (codifica per la proteina Menina), presente nella sindrome LAMB( complesso di Carney).

Eziologia:  un possibile modello della tumorigenesi è l’eccesso di ormone ipofisiotropo, insufficienza dell’ormone soppressivo correlato o eccesso di fattore di crescita portano all’iperplasia, la proliferazione cellulare predispone l’instabilità genomica.

Caratteristiche: è considerata microadenoma una neoplasia con diametro inferiore a 10mm, la morfologia è quella di un nodulo ben demarcato circondato da una rima di tessuto ghiandolare compresso. Microscopicamente è costituito da foglietti ordinati di cellule uniformi, sono presenti cinque possibili popolazioni cellulari che possono subire la degenerazione neoplastica, con secrezioni ormonali diverse: lattotrope(prolattina,PRL), somatotrope (growth hormon,GH), corticotrope( ormoni adrenocorticotropi, ACTH), tireotrope (thyroid stimulating hormon, TSH)e gonadotrope( gonadotropine, ormone luteinizzante, ormone follicolostimolante). Data la variabilità delle secrezioni ormonali che il tumore può produrre si rimanda alla classificazione Kovacs e Horvath modificata. Il prolattinoma è considerato il più comune e può insorgere anche nel maschio con pubertà ritardata o ipogonadismo primario, in questo caso il tumore ha una dimensione maggiore, a carattere cistico-emorragico. La localizzazione è intrasellare, molto rara invece l’insorgenza su tessuto ipofisario ectopico nel terzo ventricolo o seni cavernoso e retto.

Prognosi:  è un tumore benigno, a lento accrescimento, può rimanere asintomatico per tutta la vita, la degenerazione in carcinoma ipofisario è molto rara.

Craniofaringioma (Craniopharyngioma, IDC-O 9350/1, WHO grade I)

Epidemiologia: è il tumore intracranico di origine non gliale pediatrico più diffuso, approssimativamente il 54% dei tumori pediatrici della zona sellare-chiasmatica sono craniofaringiomi e il 6-9% dei tumori primitivi dell’encefalo. Comprende 1.2-4% di tutti i tumori intracranici con circa 0.5-2.5 nuovi casi per milione di abitanti l’anno. La distribuzione per età ha un andamento bimodale, il picco della forma adamantinomatosa è tra i 5-15 anni, quella papillare insorge dopo i 50 anni, nessuna predominanza di sesso, comune dei bambini giapponesi.

Genetica:  non è stata riscontrata familiarità e predisposizione genetica. Alcune sottoforme del tumore sono monoclonali, suggerendo la presenza di specifici oncogeni su loci precisi, la forma “adamantinomatosa” possiede mutazioni distintive sul gene che codifica per β-catenina.

Eziologia: sono presenti due proposte sul tessuto in cui incorre la degenerazione neoplastica, la prima afferma che il tumore insorga dai residui cellulari del dotto craniofaringeo. La seconda invece afferma che il craniofaringioma nasce nell’epitelio squamoso della pars tuberalis dell’adenoipofisi.

Caratteristiche: è un tumore benigno di tessuto epiteliale disontogenetico derivato dal sacco di Rathke (precursore embrionale dell’adenoipofisi). Sono presenti tre forme: adamantinomatoso, papillare e misto. La forma adamantinomatosa è tipica dei tumori pediatrici, le calcificazioni sono diffuse, insieme a cisti contenenti un liquido oleoso scuro (crankcase like, a olio di motore) costituito da proteine, sangue e colesterolo. Tende a infiltrare l’ipotalamo e il chiasma ottico. Microscopicamente è caratterizzato da epitelio squamoso pluristratificato con nuclei a palizzata, noduli di cheratina “umida” e calcificazioni distrofiche. La forma papillare non è tipica dell’infanzia, è un tumore pseudopapillare costituito da strati di epitelio squamoso e villi di stroma fibrovascolare.

Prognosi:  tipicamente è una neoplasia benigna a lento accrescimento, la prognosi è basata sulla valutazione delle dimensioni del tumore alla presentazione, se maggiori di 5cm la probabilità di recidiva è dell’83%, se inferiori è del 20%. Il trattamento e l’istotipo possono essere fattori prognostici rilevanti, in particolare la resecabilità e l’associazione della radioterapia. La sopravvivenza a 10 anni è del 64-96%.